近年来，基于溶瘤微生物的抗肿瘤策略因其天然肿瘤趋向性与免疫调节优势，已成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。
肿瘤特有的低氧状态、丰富营养供给及免疫抑制性微环境，叠加肿瘤细胞膜表面特异性受体的高丰度表达，共同为溶瘤细菌与溶瘤病毒在病灶处的定植、入侵及复制提供了适宜环境。
不过，如何安全且高效地将溶瘤病毒递送至靶点，仍是当前该领域亟待突破的关键技术难题。
递送系统的最新突破：
2023年5月，《Nat. Commun》刊登了一项研究，题为《Engineered bacterial outer membrane vesicles encapsulating oncolytic adenoviruses enhance the efficacy of cancer virotherapy by augmenting tumor cell autophagy》的文章。该研究报道了一种基于工程化细菌外膜囊泡（OMVs）的OVs静脉递送系统，能够提高OVs免疫治疗效率。
为解决溶瘤病毒（OVs）在体内递送的关键瓶颈，研究团队设计了一套创新策略：首先借助成熟的脂质体包埋工艺，将OVs与脂质体进行表面结合，构建成lipo-OVs复合结构。这一处理可有效阻隔体循环中内源性中和抗体对OVs的活性干扰，维持其生物学功能。在此基础上，为进一步提升靶向递送效率，研究者引入了安全性优异、肿瘤趋向性突出的非致病性基因工程菌株——大肠杆菌BL21（E. coli BL21），通过生物偶联技术将其与lipo-OVs整合，形成大肠杆菌-脂质体-溶瘤病毒复合递送系统（E. coli-lipo-OVs）。该复合系统成功克服了OVs单独静脉输注时的靶向性不足与活性易受抑制等局限，最终达成抗肿瘤效果增强与毒副作用降低的协同治疗目标。
图1.工程化复合微生物体的构建及免疫增效研究
2025年7月，哥伦比亚大学Tal Danino团队在《自然生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）发表了一项突破性研究，题为“Engineered bacteria launch and control an oncolytic virus”。该团队通过减毒沙门氏菌构建智能递送系统，包裹溶瘤塞内卡病毒RNA并靶向递送至肿瘤微环境，同时引入合成生物学调控回路，成功达成免疫躲避、定向扩散与安全管控的多重目标。
与常规直接输注病毒的治疗方案不同，这一技术的核心设计思路在于利用细菌构建动态防护屏障及关键蛋白酶，促使病毒在肿瘤区域内完成成熟与复制扩增。这种策略不仅避免了病毒被抗体中和的问题，同时通过限制病毒作用空间，实现了治疗效果的精准化与安全性提升。
图2. 工程化沙门氏菌在宿主细胞内裂解释放病毒 RNA 及正交蛋白酶，启动 CAPPSID 平台功能
CAPPSID的技术架构依托三项关键的工程化改造实现突破：
首先，研究团队对沙门氏菌的基因组进行了编辑，整合了一个能感知低氧环境的调控模块（即SPI-2启动子）。当细菌进入肿瘤微环境时，这一模块会特异性驱动裂解蛋白的表达，导致细菌细胞裂解并释放内部携带的病毒RNA。这种设计确保了病毒复制进程仅在特定条件下启动，从而避免了其过早暴露于免疫系统。
其次，塞内卡病毒的结构蛋白切割位点被重新设计，使其成熟组装过程必须依赖TEV蛋白酶对特定序列的识别。由于TEV蛋白酶是工程化细菌的特有表达产物，病毒在缺乏细菌的环境中无法完成组装，这种“细菌依赖型”机制形成了严格的交叉调控，有效限制了病毒的扩增范围。
最后，病毒RNA能够借助宿主细胞的复制系统实现自我增殖。仅需少量细菌即可触发细胞层面的感染级联反应，通过这种“以少启多”的方式，局部的治疗效应得到了显著放大。
迪福润丝生物溶瘤病毒候选株构建服务
迪福润丝生物在溶瘤病毒药物的临床前研究方面具备系统化平台能力。公司通过对病毒株基因组进行改造，以提升溶瘤病毒的抗肿瘤活性。目前，公司可改造的溶瘤病毒载体涵盖新城疫病毒（NDV）、水疱性口炎病毒（VSV）、单纯疱疹病毒（HSV-1）等，已建立起多种类型的小鼠肿瘤模型，可为不同肿瘤提供系统性的溶瘤病毒有效性评价服务。
服务内容：
服务案例：
图3. 以NDV为载体的改造溶瘤病毒候选株（NDV-OV1,NDV-OV2,NDV-OV3）给药后，成瘤小鼠肿瘤体积变化。A:LLC成瘤小鼠；B:B16F10成瘤小鼠。
图4. 以VSV为载体的改造溶瘤病毒候选株(VSV-OV1)给药后，成瘤小鼠肿瘤体积变化。A:LLC成瘤小鼠；B:B16F10成瘤小鼠。
DIFF溶瘤病毒平台核心优势：
基于迪福润丝反向遗传操作技术平台（Viraltech Architect），可对绝大部分病毒进行基因工程改造。平台通过模块化的DCVL（Design-Construct-Verify-Learn）的方式，进行实验数据积累与更新迭代。
具备溶瘤病毒载体类创新药“闭环式”持续开发能力
迪福润丝生物依托全球领先的重组病毒载体技术平台，为溶瘤病毒疗法提供全流程CRO专业支持：从溶瘤病毒候选株构建（如新城疫病毒NDV、水疱性口炎病毒VSV载体等）、到动物模型药效评价以及活体成像分析。公司拥有杭州唯一一家专注于P2病毒类动物模型评价的企业实验室，加速创新疗法从实验室向临床转化，助力企业IND申报成功！
参考文献：
Sun M, Yang S, Huang H, et al. Boarding Oncolytic Viruses onto Tumor-Homing Bacterium-Vessels for Augmented Cancer Immunotherapy. Nano Lett. 2022 Jun 22;22(12):5055-5064.
Singer, Z.S., Pabón, J., Huang, H. et al. Engineered bacteria launch and control an oncolytic virus. Nat. Biomed. Eng (2025).
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